三十年前双亲遭人杀害，凶手真实身份和行凶动机均是个谜，私家侦探陈强（郭富城 饰）辗转追踪到马来西亚，只为弄清父母的死因。然而与他父母曾有交往的关系人回忆所述前后矛盾，且劝阻他不要继续追查。在此期间，陈强的家也被人入室翻检。在孤立无援的情况下，他求助于当地的私家侦探郑风喜（张家辉 饰），请他协助查找关系人的背景和某些重要人物的下落。郑此刻正为弟弟的事情焦头烂额，但他耐不住陈的激将法，毅然接受委托。

因拍摄上海第一套泳装台历的性感模特白玉兰圆睁双眼、身着泳装死于家中浴缸之内，圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）、科学家康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）以及荣任探长的老孔联合展开调查。与此同时，坐镇巡捕房的总探长洪涛遭到炸弹袭击，险些丧命。总探长从康生等人的推理中察觉到，试图谋杀他的正是十年前涉嫌毒杀寡妇而亲手被他送入大牢的药房伙计何东来。十年前后两起案件，中药马钱子无疑都扮演了重要的角色，也因此一切线索似乎都指向了得到特赦的何东来。 　　扑朔迷离、吊诡猎奇的连环杀人案，以及隐藏长达十年的黑幕真相，一昔被揭开了面纱……

圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）蒙受不白之冤，坚决相信她清白的探长钟朗（吕良伟 饰）趁夜协助胜男越狱。法租界总督察大发雷霆，持枪率队包围二人，关键时刻康华生（徐亮 饰）和洪小雅（马灿灿 饰）赶到，自告奋勇要劝说二人投降。一切始于十天前，胜男在清明时分重逢父亲的助手财叔（王志刚 饰），得知曾陷害父亲的陈达从狱中逃出，伺机夺取可能在胜男手中的细菌H5的资料。果不其然，丧心病狂的陈达对胜男展开疯狂的报复，他为得到H5甚至不惜掘开端木教授的坟墓。 　　危机渐渐逼近，钟朗他们必须尽快将这个恶魔绳之于法，还胜男清白……

影片以2009年震惊韩国的“张紫妍事件”为蓝本，揭露了演艺届、政界“性贿赂”这一丑陋的社会现象，是一部将现实事件和虚构故事相结合的纪事风影片。

根据1998年震惊世界的真实事件改编。奥地利女孩娜塔莎卡姆普什在被绑架和囚禁八年多之后终于逃出生天，之后娜塔莎出版了自传《3096》讲述了这段可怕的过去。1998年年仅10岁的奥地利女孩娜塔莎遭人绑架沦为性奴，自此一直遭关押达8年。绑架者最初4年始终将她关在屋中，后来逐步放松警惕，但大多数时依旧与世隔绝，在她心中从未放弃过追求自由的希望。

三十年前双亲遭人杀害，凶手真实身份和行凶动机均是个谜，私家侦探陈强（郭富城 饰）辗转追踪到马来西亚，只为弄清父母的死因。然而与他父母曾有交往的关系人回忆所述前后矛盾，且劝阻他不要继续追查。在此期间，陈强的家也被人入室翻检。在孤立无援的情况下，他求助于当地的私家侦探郑风喜（张家辉 饰），请他协助查找关系人的背景和某些重要人物的下落。郑此刻正为弟弟的事情焦头烂额，但他耐不住陈的激将法，毅然接受委托。 　　但从着手调查的那一天起，各种危险便如影随形。交织着毒品与欲望的罪恶阴影，命悬一线的两位侦探逐渐向当年的真相逼近……

走私贩陶坤在与英国人交易期间遭遇袭击，黑夜的上海街头爆发枪战。不久，陶坤枪杀妻子，幼子小齐遭受巨大惊吓后昏迷并失忆。老虎探长钟朗（吕良伟 饰）和科学家康华生（徐亮 饰）、法医于胜男（李若斯 饰）赶到现场调查，根据现场情况和疑犯的审问，钟朗断定其中另有隐情。由于陶坤紧咬牙关，于是总探长的女儿犯罪心理学专家洪小雅（马灿灿 饰）假如调查小组，试图启发小齐回忆起当时的真相。 　　果然这并非一宗简单的杀妻案，一伙手持机枪的歹徒杀入其中，而狱中的陶坤突然身体状况恶化，种种异状无疑将案件指向更为复杂和黑暗的方向，这背后隐藏着邪恶的国际阴谋……

圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）和科学家康华生（徐亮 饰）结伴来至梧县，调查总探长洪涛的老友——狱警老苏州苏义——公报私仇杀害某黑帮头目的案子。案情扑朔迷离，老苏州也供认不讳，但胜男、华生二人通过缜密的调查还是发现该案的蹊跷之处。他们合力拆穿了作为目击证人刘小三的虚假证词，而刘小三为避免被周彪的狱中同伙杀害，恳求胜男二人帮他转到上海监狱，为此他愿意将“铁镜公主”的线索作为交换条件。铁镜公主数年前是名震上海滩的女杀手，她手段残忍，形迹诡异，始终不曾被警方抓住任何把柄。 　　在梧县狱警小吴的配合下，胜男等人踏上押解刘小三的旅程。谁知更大的危险等在前方……

一名痴迷下棋的社会最底层小人物在受到残酷拷问时咬舌自尽，老虎探长钟朗（吕良伟 饰）和搭档康华生（徐亮 饰）、于胜男（李若斯 饰）协同展开调查，发现死者生前曾多次出入公共租界的英国威斯汀银行。此人似乎在该银行号称全上海最安全的保险箱存了重要东西。钟朗和胜男伪装身份前往银行调查，谁知竟遭遇一伙银行劫匪，胜男更成为他们的人质。为保护胜男，钟朗缴械向劫匪投降。与此同时，华生和洪小雅（马灿灿 饰）一组终于查到棋迷的真实身份，由此得知此人所背负的重大使命，更由此将该案与银行劫案联系在一起。 　　时间一分一秒地流逝，钟朗和胜男的生命受到最大的考验……

圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）依据历年判案的经历写出《上海疑案》一书，随即成为热卖作品。在胜男的记者招待会上，一只装有带血匕首的盒子被送入会场，引起骚动，胜男直觉这把刀和她的书有关。与此同时，圣约翰大学一名女学生遇害，胜男和康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）一同前往现场调查，终于将死者和那把匕首联系在一起。胜男推断这是根据她的小说内容进行的模仿杀人案。相同事件接连发生，在社会上引起轰动，胜男承受了巨大的压力，危机时刻老虎探长钟朗（吕良伟 饰）介入调查。 　　他们根据现场留下的黑色玫瑰的线索顺藤摸瓜，却发现出版《上海疑案》的书店与事件有着千丝万缕的关系，真相究竟如何？