在纽约的中央公园里，生活着这样一群无忧无虑的好朋友：狮子亚利克斯、斑马马蒂、长颈鹿麦尔曼以及胖河马格洛丽亚。他们的性格开朗活泼，因此每天的生活都过得丰富多彩。直到有一天，一群流浪的企鹅令斑马马蒂产生了一个大胆的念头，那就是逃出动物园，探寻自己的故乡，寻找新世界。于是，没有通知其他朋友，马蒂悄悄上路了。这下可急坏了朋友们，亚历克斯和其他几个朋友也逃出了中央公园，踏上了寻找马蒂的旅途。

未来世界的超级都市旧京山（San Fransokyo），热爱发明创造的天才少年小宏，在哥哥泰迪的鼓励下参加了罗伯特·卡拉汉教授主持的理工学院机器人专业的入学大赛。他凭借神奇的微型磁力机器人赢得观众、参赛者以及考官的一致好评，谁知突如其来的灾难却将小宏的梦想和人生毁于一旦。大火烧毁了展示会场，而哥哥为了救出受困的卡拉汉教授命丧火场。身心饱受创伤的小宏闭门不出，哥哥生前留下的治疗型机器人大白则成为安慰他的唯一伙伴。原以为微型机器人也毁于火灾，谁知小宏和大白竟意外发现有人在某座废弃工厂内大批量地生产他的发明。 稍后哥哥的朋友们弗雷德等人也加入进来，他们穿上小宏发明的超级战士战斗装备，和怀有险恶阴谋的神秘对手展开较量……

美国NBA传奇人物迈克•乔丹（Michael Jordan）在事业最顶峰之际引退篮坛，决定转入职棒。与此同时，怪物行星的太空游乐场经营遭遇窘境，游乐场老板派出手下的小怪物们前往地球，目的是绑架华纳公司包括兔八哥、太妃鸭、三只小猪等在内的动画片明星们为游乐场招揽顾客。为了维护自由，动画明星们紧急磋商对策，他们自作聪明认为外星怪物身材短小，于是决定采取篮球比赛的方式决定胜负。                                                                      　　不过动画明星的如意算盘落空，小怪物们暗中盗取了皮蓬、巴克利等NBA明星们的球技，变成了身形健壮修长、球技高超的怪物篮球手。眼看败局已定，兔八哥紧急找来迈克•乔丹助阵，决定动画明星去留的时刻越来越近……

蒂亚娜（Tiana）是个从不相信童话的女孩子，具有烹饪天赋的她最大的目标便是开一家属于自己的餐厅，多年来她一直努力赚钱，希望够自己的双手去实现梦想。可是就在她即将攒够钱的那天晚上，她遇到一只自称是王子马文（Naveen）的青蛙，他说自己是被影子人施了魔法并且许诺只要蒂亚娜吻他，那么他就可以帮蒂亚娜实现梦想。可是当蒂亚娜吻完青蛙，青蛙并没有变成马文王子，蒂亚娜却变成了一只青蛙。他们在躲避坏人的追赶时遇到喜欢演奏爵士乐的鳄鱼路易斯和荧火虫雷蒙，他们决定一起去密西西比河河口找女巫妈妈沃提帮忙。邪恶的影子人派出大批的影子杀手已经追上了这一行人，在紧要关头，妈妈沃提出现救了他们并且告诉了他们如果要变会人类，马文就必须去亲吻真正的公主夏洛特。可是此时马文在和蒂亚娜相处的过程中早已经爱上了这个执着的女孩子……

为了给最疼爱的小老弟菜鸟（克里斯多夫·奈茨 Christopher Knights 配音）庆生，老大（汤姆·麦格拉思 Tom McGrath 配音）带领菜鸟以及好搭档科斯基（克里斯·米勒 Chris Miller 配音）、瑞哥闯入了防守最严密的美国黄金储备中心，只为找到金库尽头仅有的那台销售炸薯条的自动贩卖机。谁知他们刚刚完成任务没多久，便被长着触角的贩卖机吞了进去，随后被运到一个神秘的所在。在全封闭的设施内，四只企鹅见到了伪装成基因遗传科学家的章鱼戴夫（约翰·马尔科维奇 John Malkovich 配音）。原来戴夫曾是动物园一只明星章鱼，但随着萌态十足的企鹅们的到来，他便跌入了绝望的深谷。因此戴夫潜心研制了可怕的血清，发誓要向所有他曾待过的动物园中的企鹅展开报复。

影片设定在一个由精灵、巨魔和灵魂等组成的郊外幻想世界，在那里独角兽在垃圾桶中穿行，像是有着糖果条纹的负鼠。影片提供了一个前提，即魔法是真实的，但它早已被现代技术所遗忘和取代。一对十几岁的兄弟，在他们尚不更事时父亲便已离世，他们决定进入这个幻想世界，与父亲共度最后一个神奇的日子。霍兰德配音弟弟伊安、帕拉特配音聒噪的哥哥、德瑞弗斯配音兄弟二人的母亲、斯宾瑟则会利用其声线的优势。

《科学怪狗》是根据波顿1984年拍摄的一部同名短片改编的，也是首部波顿参与制作的迪士尼动画。