《私人诊所》和《实习医生格蕾》今年会再次「交叉」。除此之外，观众最感兴趣的是上季结尾留下的悬念：Charlotte和Cooper订婚后会怎样？Addison选择Sam而放弃Pete又会怎样？在新季首集中，Pete和Violet正小心翼翼地筹备即将到来的婚礼。Cooper突然介入，令大家情绪失控。Addison和Sam的关系突然出现意外情况。既要照顾女儿又要照顾外孙女令Naomi不堪重负，她同时担心Dink没有能力当一个父亲。尽管大家意见不和，矛盾重重，但这群医生还是聚到一起缅怀他们共同的朋友－－Dell（在上季结尾死亡）。

故事围绕着五位主角展开。在大学任职教授的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在感情路上寻寻觅觅，等待真命天女的到来。这天，巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）告诉他一个消息，巨人国家银行委派他设计一座新的总部大楼。几经 考虑后，泰德答应接受这份工作，因此泰德和巴尼成为了工作伙伴。                                                                      　　另一方面，婚后的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）开始了他们伟大的“造人计划”，然而事情并非一帆风顺。他们的好友罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders饰）因为与男友分手而情绪低落，她何时可以摆脱失恋阴霾？

在托马斯看管的一个派对上，一个叫做索菲亚的女孩自杀，引起了这几个少年生活的一场波澜。库克（杰克•奥康奈尔 Jack O'Connell 饰）因兜售毒品被警方认定为是凶手而被关进了监狱。而纳奥米（莉莉•拉芙莱斯 Lily Loveless 饰）在警方问话中的吞吞吐吐引起了女友艾米莉（凯瑟琳•普雷斯科特 Kathryn Prescott 饰）的怀疑，发现纳奥米曾跟索菲亚发生过关系。艾菲（卡雅•斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）在三角关系中最终选择了弗雷德（卢克•帕斯夸尼洛 Luke Pasqualino 饰），却因为因为精神状况出了问题，被送进医院治疗。她的主治医师约翰因为爱上艾菲而对她催眠。故事内容延续第三季，几个少年度过迷茫混乱的青春期后，渐渐成长起来，各自的命运也发生了不同的转折。

本季作为该剧的最终季，主要讲述乔纳森·里斯·迈耶斯扮演的亨利八世与其最后三任妻子的纠葛。华服与精美宫廷充分展现了那个时代的奢靡，风格上以性爱和尺度大胆而引人瞩目，步入而立之年的亨利八世愈加散发成熟沧桑魅力，他没有停下寻欢作乐，声色犬马的脚步，在第四季中为我们呈现了阴谋与欲望的矛盾巅峰。

工作人员试图应对这场致命屠杀之后所遭受的身体和情感创伤。