1949年，新中国成立在即，地处华南的冷江市，国共两党还在进行最后的较量。为了解放冷江，我军张志坚师长和国军蔡英豪师长领兵激战。由于地形易守难攻，我军遭受重创，暂时撤退。冷江市内的地下党积极展开工作。傅品千表面是教会医院院长，在这个身份的掩饰下，他做了多年的地下党工作，为了不让人民受更多的战事之苦，傅品千全身心为和平解放冷江奔走着。我党人员始终坚持把人民利益放在第一位，而国民党内部为了各自的利益四分五裂。傅品千等人经历重重困难，终于成功收编了几千人员的土匪队伍，揭开了日军残余队伍的秘密，促进了国民党蔡英豪、鲁多云领兵起义，在新中国成立前向党交出漂亮答卷：和平解放冷江！

故事发生在抗日战争如火如荼的关键阶段，汪伪政府投敌叛国，华夏大地民不聊生，炎黄子孙的命运危在旦夕。上海明氏企业的董事长明镜（刘敏涛 饰）胸怀赤诚，暗中资助中国共产党。她的弟弟明楼（靳东 饰）则在军统担任特工，行踪诡秘。姐弟俩的弟弟明台（胡歌 饰）饱读诗书，本无心政治，谁 知却在飞赴香港途中被军统高官王天风绑架招揽。万般无奈之下，明台只能隐姓埋名接受培训，并最终成为军统驻上海站的一名特工。在接下来的行动中，他与中共锄奸小组的程锦云（王乐君 饰）多有配合，两人在行动中也培养出非凡的信任与感情。国内局势风云变化，这两个年轻人则将面临着命运的严苛考验…

故事发生在二十世纪三十年代的上海。二十年前的一场家族恩仇铸成一段日后的悲喜人生。岁月如梭，当年从襁褓中分离的杨慕初（钟汉良 饰）、杨慕次（钟汉良 饰）兄弟俩，如今一个是留学海外学成归来的著名的医生；一个则留学日本，归国后参加了中共地下党。慕初在英国留学期间，曾参加“雷霆”科学研究，而此时日军在上海正研制一种神秘的细菌武器，一旦研制成功，将对人类造成极大的伤害。日军的这一计划同时被国民党军统局和中共地下党所知悉，国共双方都在第一时间作出决定，不能让日军的阴谋得逞。潜伏在中国数十年的日军王牌间谍徐玉真（李颖 饰），正是他策划了二十多年前的杨家家族惨案，如今他又要故伎重演。杨家两兄弟由刚开始的误解、猜忌，慢慢转变成同仇敌忾的战友......

2019年，滨海市国安局新人郭伟杰，偶然间接触一宗陈年旧案，经查发现案子背后大有隐情。他自此踏上探寻真相之路。可调查中，总有一个人先他一步拿到线索。此人是谁？19年前，侦查科吴豫造成一名犯罪嫌疑人伤亡，被开除公职。他没有援军，没有身份，只凭一股倔强和执念，走遍天南海北，贴靠各类目标，只为找到当年真犯。结果又将如何？

抗日战争中汪伪政权时期，自幼在孤儿院长大的陆风奉命进入76号卧底待命，却因为生性多疑的沈啸险些暴露身份，最终凭借高超的智慧成功卧底进入76号，成为最高级别的特工成员，却不想与曾经喜爱过的陈惜为敌，两个彼此相爱的人经历种种误会最终确定彼此身份，在几次秘 密活动中相互配合，完成一系列秘密任务。陆风在行动之中逐渐认识到军统内部的黑暗和对权力利益的纷争，在经历恩师背叛和亲人被杀之后，弃暗投明加入中国共产党，成为中共地下党在军统内部的卧底。他与组织紧密配合，与敌人展开智慧与勇气的较量，布置一个个精巧的圈套和陷阱，经历爱情、亲情和友情的洗礼，为抗战的最终胜利赢得转机。

九一八”事变，国民党撤出华北，国民党高级军官金戈（王雷 饰）冒死回到东安城内，想要接走自己的母亲和新婚妻子柳文婷（张曦文 饰）。但日军已然进城，柳文婷被逼自尽，金戈被抓。地下工作者救出金戈，希望他能前往根据地，运用自己的军事知识与八路军共同抗日。然而金戈对八路军的作战能力持怀疑态度，他选择独自留在东安城附近杀鬼子。一次偶然的不打不相识，金戈遇到了敌后抗日游击队队长戴金花（王媛可 饰），与他们一起击退了鬼子。从最初的互相看不上眼，到一起浴血奋战，金戈从戴金花身上看到了真正的抗日精神。他们成为一支活跃在敌后的抗日武装，极大地牵制了龟井一郎（山崎敬一 饰）的军事力量。1945年，日军在各个战场上节节败退，龟井想要在东安城实施“死海”计划，全城百姓生命安危悬于一线，金戈与金花带领队员潜入东安城，最终成功制止了“死海”计划，共同迎来了抗日胜利的曙光

《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。

该剧主要讲述了原本分属不同阵营的弟弟沈放（张一山 饰）和哥哥沈林（潘粤明 饰），最后却因相同的理想与信仰，共同投身无产阶级民主革命事业的故事。