故事围绕着五位主角展开。单身的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在寻寻觅觅自己的真命天女，经历了多次失败的感情之后，他发现自己不再如以前一样有信念了。意外重逢了6年前的女友维多利亚。他想和维多利亚复合，却被告知对方将要订婚 。                                                                      　　另一方面，马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）惊喜发现莉莉怀孕了，这个新生命让他们既开心又紧张。巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）则忙于挽回前女友诺拉，诺拉决定再给巴尼一次机会，于是他们重新在一起。罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders 饰）醋意大发，她发现自己还爱着巴尼……                                                                      　　本剧以“老妈”是谁为最大悬念，只知道泰德在巴尼的婚礼上遇见这位神秘的真命天女，她究竟是谁？

弗兰奇（达科塔•布鲁•理查兹 Dakota Blue Richards 饰）自小被一对gay收养，因为特殊的家庭让她有着与周围格格不入的着装风格和不太合群的性格。在之前的学校备受排斥，遭受到同学的欺辱，弗兰奇转校来到一个全新的环境。开学第一天就跟学校的风云人物米妮（弗雷娅•梅弗 Freya Mavor 饰）误打误撞的相识。米妮带着她的跟班丽芙和格蕾丝主动示好弗兰奇，让她以为已经融入了这个新环境，却不想过后再三遭遇恼火的事情。陷入困顿的弗兰奇遇到了神秘男子马缇（塞巴斯蒂安•德•索萨Sebastian De Souza 饰）的劝解，暗生情愫，意外得知他是米妮男友尼克（肖恩•蒂尔 Sean Teale 饰）的弟弟。而酷爱重金属摇滚的叛逆少年瑞驰（阿历克斯•阿诺 Alex Arnold 饰）也在格蕾丝芭蕾舞般的温柔中陷入恋爱。 

新的一季主要围绕上一季结尾主妇联手隐瞒Carlos错手杀死Gaby继父的剧情而展开。Susan因为隐瞒实情内心歉疚，惶惶不可终日；Bree要应付自己的侦探男友；Lynette和Tom的感情似乎真的走到了尽头；紫藤巷搬来了新邻居，Renee对这个澳洲型男蠢蠢欲动……

这两位五年级的住院医生在新的一年的第一天返院，这一年将决定他们的职业生涯：梅雷迪斯因干预德里克的临床试验而面临后果，并被医院解雇；西雅图市中心发生巨大天坑事件后，艾普瑞尔试图承担起住院总医师的职责；克里斯蒂娜和欧文仍然因对未出生的孩子截然不同的感情而争吵不休。

多年以前，当Ray Drecker（Thomas Jane扮演）读高中的时候，曾是个前途无限、惹人喜爱的运动健将。如今，他人到中年却依然一事无成。他在一家学校里担任高中教师和篮球教练，报酬微薄，地位低微，还没有保险。最让他寒心的是，在一起生活了20年的妻子（Anne Heche扮演）竟然舍他而去，跟她那位有洁癖的皮肤科医生结婚了。故事就由此产生。 。 。屋漏偏逢连夜雨，Ray从父母那里继承来的房子因为年久失修，毁于一场大火，一直和他住在一起的一对双胞胎孩子不得不搬到母亲家里去住。孤独无依、一无所有、运气坏到了极点的Ray陷入情绪低潮，唯有参加当地一家「自救班」来解闷。这个班级的目的是找出每个人身上的潜能和能够使其在事业上获得成功的「优势」。在那里，Ray偶遇Tanya（Jane Adams扮演）－－一个本该成为诗人，却因为命运的捉弄而与成功失之交臂的平凡女人。 Ray恍然间有了一种「人生何求」的感觉