第二季中汤姆·莱利饰演的达芬奇为拯救陷入萨帕兹家族的阴谋叛乱危机的佛罗伦城，和同时受了重伤的洛伦佐。达芬奇将挑战身体和精神的极限来保卫来自罗马势力侵袭的佛罗伦城。与此同时，美第奇家族将面临无法置信的新一轮威胁，达芬奇也将继续踏上了他使命之路去寻找《叶之书》，去揭开他母亲的过去历史未知真相。达芬奇很快就意识到等待他前面的是致命的使命挑战 — 比西斯教皇更强劲的敌人！他的探索将带他到异国他乡，重新估价他对世界的认识以及对自我过去的评价。

John Benjamin Hickey扮演主人公Frank Winter，一个才华横溢但是有自毁倾向的物理教授，他奉命主导曼哈顿计划的研发。这项绝密任务不仅将危及他的家庭，还将伤及他的心智。Ashley Zukerman扮演Charlie Abrams，一个聪明绝顶的年轻人，自认为是一个「整天和数字打交道的人」。他的智商高达180，而且很有幽默感。Daniel Stern扮演心理顾问Glen Babbit，负责为参与曼哈顿计划的年轻物理学家们提供心理辅导。他利用自己的智慧和机智小心穿梭于洛斯阿拉莫斯的政治雷区。Rachel Brosnahan扮演来自波士顿的女孩Abby Abrams，她一时冲动同意和丈夫Charlie Abrams来到一个几乎「前不着村后不着店」的地方，但很快意识到这里的生活非常艰难。Harry Lloyd扮演野心勃勃的牛津大学毕业生、物理学家Paul Crosley。当他意识到自己将建造世界上第一颗原子弹时，他对工作的忠诚开始动摇。Katja Herbers扮演Frank Winter教授实验团队的成员Helen Price，是极少数参与曼哈顿计划的女性科学家之一。Christopher Denham扮演物理天才Jim Meeks，应邀加入研制原子弹的绝密项目，是Frank Winter教授实验团队的成员之一。Olivia Williams扮演天才植物学家Liza Winter，有一段非常复杂的历史。她陪伴丈夫Frank Winter（John Benjamin Hickey）来到洛斯阿拉莫斯生活，但她很快发觉这座城市周围的环境出现了异常变化。Alexia Fast扮演Frank和Liza的女儿Callie，虽然只有16岁但非常世故，说话尖酸刻薄。Frank因为工作的缘故三天两头不在家，而且每次都是「神秘消失」，Callie对此充满抱怨。David Harbour扮演多集角色Reed Akley，是洛斯阿拉莫斯最有名的「金童」，领导着超过600名科学家组成的庞大团队。Michael Chernus扮演Frank团队中的科学家Louis “Fritz” Fedowitz。Carole Weyers扮演在洛斯阿拉莫斯工作的电话接线员Elodie，是个法国人。Daniel London扮演曼哈顿计划的主导者、著名理论物理学家奥本海默（Oppenheimer），他当时是洛斯阿拉莫斯实验室主任。