《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。
大徵天享年间，珠税严重。叶父为凑够珠税，让叶海市下海将鲛人引上水面。鲛人琅嬛送了海市一斛鲛珠，酷吏见到上等鲛珠欲私吞而灭村，危机时刻，叶海市被方诸所救。叶海市拜方诸为师，更名方海市，成为了方诸的第二个徒弟，从此做男孩儿打扮。与方诸经年相处中，方海市学得一身本领，守护大徵和平，履立战功。又因为与方诸经历诸多生死关头而产生情愫，方诸却因对帝旭和大徵的守护使命无法回应。而后，方诸为保护方海市被迫拆穿其女子身份，将其送到帝旭身边，三人之间情感纠葛不断。
花千骨（赵丽颖 饰）曾经被长留上仙白子画（霍建华 饰）所救，因此芳心暗许，长大之后，她千里迢迢前往长留仙山，想要找到当年的恩人。经过重重的考验和比试，花千骨终于成为了白子画的座下弟子，然而她并不知道的是，自己命格诡异，注定要成为白子画的生死劫，而花千骨和白子画两人在相处的过程中，早已经产生了超越了师徒的感情。 堕仙夏紫薰（蒋欣 饰）亦深爱着白子画，不愿看到爱人为花千骨白白送死的她企图下毒杀死花千骨，没想到最后中毒的却是白子画。为了挽救白子画的性命，花千骨想尽了一切方法，并且在无意之中获得了洪荒之力，为日后的悲剧埋下了伏笔。
