第二部里，张大勇（陶大宇饰）与李忠义这对默契排档继续与狡猾凶狠的罪犯斗智斗勇。感情方面，大勇与高婕（郭可盈饰）成为斗嘴情侣，感情稳定增长。新来的女警员蓝嘉文（郭霭明饰）单纯善良，暗恋大勇并主动示爱。令大勇和高婕的问题出现新的危机。此时，高婕发现嘉文过去曾在外国因为三角恋而放火杀人，正当要揭发这一段过去时，高婕的朋友离奇被杀。嘉文对过去的矢口否认也不像假装，大勇与高婕的误会加剧，事情的真相扑朔迷离。

香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘及见习医生曾淑淇的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生与急症科医生向众仁正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹的介入而面临一场情感考验。

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督察江子山（陈锦鸿 饰）头脑冷静，思想慎密，做事客观，虽与独断独行的沙展徐飞（古天乐 饰）合作，但仍能以柔制刚，充份利用对方敏锐的直觉和丰富的经验，屡破奇案。在江子山的帮助下，徐飞也立下不少大功，事业亦见起色，性格迥异的二人成为了好搭档和好朋友。

家家有本难念的经，何况是一个富甲天下的大家庭。王玉廷老先生一手创立了皇庭酒店，并将其发展到5星级的连锁酒店集团，按说他的一生应该很满足，很快乐了。但是，现在他却一直为三个儿子而苦恼。长子启业和次子启志一直在为酒店的继承权斗得你死我活，两人虽然表面上和和气气，背地里却明争暗斗，这一切王老先生都看在眼里。而最令他揪心的是小儿子启杰，启杰一直无所事事，和街头的古惑仔无异。启杰是王老先生和何洁云生的儿子，而非正室夫人所生，所以一直都恨自己的父亲这些年来对不起他们两母子。就在这个错综复杂的家族情仇纠缠在一起的时候，王

好兄弟柳德荣（余德丞 饰）和齐轻舟（丁子朗 饰）为了考入艺员训练班，决心减肥、增高，并与香港小姐亚军姜之雁（刘颖镟 饰）、星二代温楚瑜（戴祖仪 饰）等人，努力追寻青春一片天。醉心演戏的轻舟为梦想挥洒汗水，但苦无出头机会；德荣却误打误撞一炮而红，两人的演艺路际遇多次交替逆转。德荣视之雁的亲姊姜之妍（伍乐怡 饰）为女神，及后发现默默守护自己的人竟是之雁。后來，轻舟凭无厘头喜剧成名，他与楚瑜的感情却经历离离合合。而一场续约风波，还令德荣、轻舟走到决裂的临界点……

为人聪明圆滑的韦小宝（陈小春）因义气帮助“反清复明”组织天地会击退清兵后，稀里胡涂接受该组织命令潜入宫中做了未净身的假太监，准备伺机偷取藏有清朝秘密的四十二章经。偶然结识微服的康熙皇帝（马浚伟）后，两人成为莫逆之交。

裁判法院法官高希敏（宣萱 饰）是个出名的钉官，铁脸无私，公正严明。潜意识里希敏不相信男人，也不相信婚姻！却想不到一次意外的邂逅，她竟然闪电结婚！令她改变初衷的，不是高大威猛的事业型男人，却是个喜欢打理家头细务凑仔煮饭的小男人葛国光（陈锦鸿 饰）。原因竟是因为一次酒后缠绵，却发现希敏怀了自己的骨肉，并打算堕胎，国光竭力阻止，并向希敏求婚，被一口拒绝。希敏为了断绝国光的纠缠，故意订立了一份非常苛刻的婚前协议书，以为用这方法可以吓走国光，想不到国光竟然毫不犹豫，立即签署！并立誓遵守协议书所有条文，令希敏大为感动，终于答应与国光结婚，并生下小儿子，开始了三小口子的幸福家庭。然而始终磨难不断。

在一貧窮村落，有一位口才了得的狀師戴亞斗（鄭丹瑞）。村民每有任何冤情申訴，均禮聘他作其狀師， 斗因而聲名大噪。斗家乃狀師世家，種下不少冤孽，其母恐斗絕後，遂為他娶–童養媳梅群娥（崔加寶）。然而，斗卻對縣官商君綿（黃新）之女商湘（蔡少芬）情有獨鍾。

法政先锋们的故事还在继续，这次的主角是法证部的高级化验师布国栋（黎耀祥 饰）。号称“人肉百科全书”的国栋知识渊博，且一直不断学习，他与法医科高级医生钟学心（张可颐 饰）既是事业上的伙伴，又是生活中的好友，共同研究工作上的疑难杂事，又互相倾诉生活中的困扰。学心的好友凌倩儿（徐子珊 饰）任职于西龙九重案组，作为高级督察的她，身手了得，和警长李展风（吴卓羲 饰）是好拍档。法医部、警界等因为各类案件而经常需要合作，而正是在他们的联努力下，一起起棘手的案件被侦破。