本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？

民国时期，军阀混战，匪患猖獗。富家子弟林定邦调查家门被灭真相，发现是儿时伙伴马皓天的父亲勾结土匪所为。林定邦为报仇雪恨，跟马皓天彻底决裂。多年以后再相见，马皓天已是奉天警察局局长，而林定邦也已秘密加入中国共产党，是中共满洲省委的负责人之一。一九三一年九月十八日，日军侵华，东三省沦陷。马皓天变节投敌，站在国家和人民对立面。面对国恨家仇，林定邦在中国共产党的领导下，拉起一支抗日武装，跟马皓天展开漫长而又艰苦卓绝的斗争。两人针锋相对，明争暗斗。在白山黑水之间，在血和泪的洗礼中，林定邦由一个锦衣玉食的富家子弟逐渐成长为一位伟大的无产阶级革命战士。一九四五年八月，东北光复，林定邦和他的同志们终于迎来黎明，马皓天亦受到人民的审判。

该剧以“吴越之争”为背景，讲述了吴王夫差、越大夫范蠡与西施之间的爱情故事以及越王勾践与范蠡之间君臣情谊。

公元1627年，崇祯17岁登基，从明熹宗的手上接过了千疮百孔的大明王朝，内有权臣由魏忠贤一手把持朝政，实质上崇祯是个傀儡皇帝，政令均自魏忠贤之手，但他并非昏庸无能之辈，采取韬光养晦，以守以攻，怀柔和麻痹魏忠贤的策略，暗自培养乾练人才。待政权根基稳固之后，步步为营，稳扎稳打，终以漂亮乾练的手法解决了客魏（客氏和魏忠贤）集团，其政治手腕之娴熟，行政调动能力之强堪与清圣祖康熙扳倒权鳌拜之手法相提并论，他勤俭自律，清心寡欲，励精图治，勤勉和贤能超过了历朝历代的帝王。但大明气数已是油尽灯枯，王朝更迭的不可违之命就这样像抓阄一样抓到了崇祯的头上，他的悲剧命运就在于他不仅无法以一身之躯来阻止社稷颠覆之势，而且历史所能给予他的时间和空间也注定他成为不了一位中兴之主。1644年，李自成率农民军攻占北京，崇祯帝自缢于煤山，明朝被推翻。李自成入京后，派降将唐通带白银5万两和吴三桂父亲吴襄的书信。前去招降吴三桂。为保全自己在北京的财产和地位。吴三桂意欲归顺闯王。后闻爱妾陈圆圆被李自成纳为妾的消息后，冲冠一怒为红颜，即刻诛杀大顺使者，致书请睿亲王多尔衮，请求“合兵灭寇”，正好迎合清军进关入主中原的企望。多尔衮立刻率领清兵入关“助剿”。李自成得天吴三桂拒抚信息，亲率大军代和吴三桂与清大军战于山海关附近“一片石”地区。2万清军骑兵从右翼闯袭农民军，农民军难以招架而溃散。战后，清军全部入关。李自成回北京后，在皇官大殿里举行即位典礼，接受官员的朝见。第二天一清早就率领起义军，离开北京，向西安撤退。