城市中出现了来历不明的光病毒。 SRC中的Eyes队成员为要确认光源搜寻至镝矢岛，遇上了对怪兽充满爱心的预备飞行员春野武藏。此时，光病毒入侵怪兽力特里亚斯体内，力失控，Eyes准备向力发动攻击，武藏决要阻止，危急中，超人高斯终于回来。
小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。
一晃眼，上一次的“黄昏事件”已经过去四年了，风平浪静许久的The World中再度发生了似曾相识的神秘事件。秀悟（皆川纯子 配音）想都没想就进入了游戏之中，而玲奈（中原麻衣 配音）亦尾随其后，一同和他们进入游戏的，还有米蕾尤（松冈由贵 配音）。 不了解这个世界的规则的秀悟很快就吃了瘪，在他和玲奈的面前，竟然出现了罕见的强大怪物铠战将军，而秀悟更是因此game over，就在秀悟弥留之际，一个神秘少女出现在了他的眼前，用一个吻使得秀悟死而复生，复生后的秀悟成为了黄金腕轮的继承者。随着时间的推移，众人发现游戏中的世界似乎遭到了某种侵蚀和破坏，黑暗里，一个阴谋正在缓慢酝酿之中。
某一日机缘巧合之下，普通的中学生一桥友里惠（峰香织 配音）居然成为了法力高强的神！友里惠在第一时间将这一好消息告诉了好友四条光惠（峰香织 配音）和三枝祀（森永理科 配音），没想到自己的兴高采烈换来的却是朋友的冷漠相对，气愤的友里惠和朋友们打赌，要用神迹来证实她的身份。台风的来袭证明了友里惠的话，也给城市带来了不小的麻烦，这让友里惠明白了，越是高强的能力，就越要小心的使用。 神也要恋爱呀，在友里惠的眼里，二宫健儿（宫崎一成 配音）就是那个集万千有点为一身的他。对待感情有些笨拙的友里惠能否如有神助的对二宫健儿坦白自己的心情呢？
作为一名超级英雄最大的任务是什么？当然是同恶势力战斗保卫世界和平！对此，天体战士桑雷德（高木骏 配音）却有着他的苦恼，不仅仅是因为在生活中，他是个没有工作的废柴，总是被女友内田加代子（锅井真纪子 配音）抱怨，还因为他最大的敌人班普将军（山田ルイ53世 配音），居然是街坊邻里间公认的超级好好先生。更让他感到无语的是，班普将军和内田加代子之间，居然建立了良好的邻里关系！ 但是作为一名称职的反派，尽管面临着被教训和暴打的命运，班普将军还是一次又一次的向桑雷德呈递着挑战书，而在反复的交锋中，桑雷德和班普的友谊也渐渐地深厚起来。
美术馆仓库内的一副石棺因为意外而打开，被封印了800年的Greeed因此而复活。复活后的Greeed力量并不完全，所以他们以组成身体的硬币制造出“Yummy”。Yummy通过吸食人类欲望而成长，同时体内的硬币也会增加。Greeed以此收集硬币。 偶然卷入复活事件的无理想、无欲望青年火野映司，因为自身的正义感而与Yummy战斗。而五个Greeed之一的Ankh，因为硬币的不足而导致除右手外都不能变身。Ankh看中了映司单纯的性格，于是把OOO Driver交给映司，让映司变身为假面骑士OOO消灭Yummy，自己从中获得硬币。 假面骑士OOO的战斗到底会如何？Ankh能否重新获得身体？同时，与Greeed有莫大关系的“鸿上基金会”的目的又是什么？ 带着众多谜团，假面骑士OOO的故事开始了……
