小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
供职于西德艾斯勒纪念医院的日本人天马贤三被人称作“天才医生”，他的外科技术精湛，为人谦和，受到同事的羡慕和医患的敬仰。事业上，天马前途一片光明，为院长所看好；爱情上，院长的女儿爱娃与之相恋，如胶似漆。然而看似一切美好的天马却渐渐感到良心上的不安，他亲眼目睹院方为抢救重要人物而置病危的普通人于不顾，死者家属的指责和哭泣让天马备受煎熬。当这种两难抉择再一次到来之时，天马毅然选择抢救一个头部中枪的男孩。他牺牲了自己的事业和爱情，却换来一个可怕怪物的复活。在接下来的岁月里，天马和怪物约翰展开了斗智斗勇的游戏，一段尘封的历史慢慢被揭开……
片仓结平（藤田大助 配音）是一个个性开朗的高中三年级生，帅气的外表和作风让他在女生间有着极高的人气。某日，接到姐姐片仓铃子（远藤久美子 配音）的急电，匆匆赶回家的结平面前，矗立着一位面容娇俏的可爱女孩。女孩名叫坂下柚夜（黑葛原未有 配音），是结平的远房表妹，母亲的突然失踪让抚养柚夜的重任担负到了片仓一家的头上。 面对着突如其来的变故，结平感到不知所措，自己本来就还是一个贪玩的孩子，居然要去照顾另一个更加调皮和古灵精怪的妹妹。然而，随着了解的加深，结平发现，柚夜其实是一个非常善良和细腻的女孩，自己也开始思考起作为抚养人的责任和义务。每个人，都在挫折和失败中渐渐变得成熟和坚强起来。
