新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
在游轮上，美丽活泼的行政助理陈嘉欣（梁洁 饰）邂逅了富家公子王析翊（邢昭林 饰），趣味相投的两人很快就坠入了情网，并且最终携手步入了婚姻的殿堂。婚后，陈嘉欣住进了王家，善良的她对丈夫的家人们非常的好，没过多久，陈嘉欣的腹中怀上了王家的骨肉，可谓是喜上添喜。 可就在这个节骨眼上，陈嘉欣的孩子流产了，无法接受这巨大的丧子之痛，陈嘉欣陷入了绝望和忧郁之中，她和丈夫之间的感情也因此而产生了裂痕。最终，陈嘉欣选择了离开，前往匈牙利深造学习陶艺。一晃眼三年过去，在这三年间，王析翊一直没能够忘记陈嘉欣，一直在苦苦的等她回来。
故事讲述了运河边长大的年轻人从花街到北京，在度过了他们青涩纯真的青春时光，也经历了积极而艰难的北上创业时期，当荣耀或失败都已成为过往之际，他们再次重归运河边的花街，寻找真实自我和人生意义的故事。 该剧改编自作家徐则臣的同名小说，原著曾荣获2019年第十届茅盾文学奖。
崔家药铺大小姐崔紫苏与县中富甲一方的段家银号之子段文彬青梅竹马，情投意合。
