十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊（张哲瀚 饰）侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。
情感专栏作家颜樱（郝蕾 饰）、室内设计师林朵渔（毛俊杰 饰）和在家开网店的家庭主妇纪琴（李舒桐 饰）是三个从大学开始就情投意合的好姐妹，而今她们看起来各自过得顺风顺水，却又如同难兄难弟一般经历了婚姻上的挫折。颜樱当初执意不要孩子，最终身为商人的丈夫方为纲（高亚麟 饰）出轨；朵渔和前夫韩彬（朱刚日尧 饰）缺乏沟通，二人渐行渐远；纪琴深陷婆媳相爱相杀的怪圈，身处其间的她和丈夫武墨（迟佳 饰）都很疲惫。而今顶着“前妻”头衔的三个人，依旧深陷情感泥潭中难以自拔。
十五年后，东北长白山区老农刘老根已经回家安心养老，龙泉山庄全部交给刘大奎管理，没料想早已搬进城里住的大辣椒带着儿子药丸子回乡探望刘老根，并央求刘老根在山庄帮其找份工作，刘老根也借此机会再回山庄，却突然发现山庄经营情况已大不如前，更可气的是儿子刘大奎串通孙女刘珊珊及韩世信餐饮部长等中层干部一起蒙骗自己也隐瞒山庄的真实情况，刘老根决定重返山庄，再次主持大局，将山庄重整旗鼓，从此也发生了一系列啼笑皆非的故事。
2012年8月31日，国际刑警组织在泰缅边境成功破获一起特大贩毒案，缴获冰毒三百二十公斤，抓获泰国籍毒枭桑巴及其党羽七人，中国籍毒枭于千、绰号“于老虎”侥幸逃脱。后经国际刑警追查得悉，于老虎整容后和情人韩冰秘密潜回丰州，改行做了文物古董商人，老鼠老八盗出了一尊晋代的双耳长颈瓶，经鉴定为国宝级文物，一时间引出了梦古山碎尸案和文物被盗案。省厅领导决定重案队和丰州局大案队合二为一，组成专案组合并侦查。而此时于老虎在泰国实验室正在秘密试验的号称“百毒之王”冰毒的新型毒品配方也在快速的进展中。专案组和“于老虎”为首的犯罪集团斗智斗勇，最终专案组成员用血和生命的代价一举歼灭了于老虎的贩毒集团.
