这是一个讲述香港海关的故事，透过版权及商标调查科高级监督海锋(袁伟豪 饰)、贸易管制处总贸易管制主任关佩欣(黄智雯 饰)、海关毒品调查课监督温芷祺(王敏奕 饰)，三人带领一众海关菁英及年青新晋，包括有见习督察陈家兴(陈家乐 饰)，由鸡蛋管到原子弹、由奶粉管到白粉，海陆空全天候，展示出智慧海关的新面貌。这一群人，在自身的逆境里，也能够跨越难关，秉持“护法守关、专业承担”的宗旨，为本地社会的稳定与繁荣作出贡献，是香港人引以为傲的“把关者们”。
香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘及见习医生曾淑淇的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生与急症科医生向众仁正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹的介入而面临一场情感考验。
裁判法院法官高希敏（宣萱饰）升职，被调迁至北区裁判处。葛国光（陈锦鸿饰）一心照顾家庭，两人的交集越来越少。国光两个妹妹葛宝怡（唐诗咏饰）和葛宝贝（陈思齐饰）忙于事业学业早出晚归，母亲钟锭英（吕珊饰）生活上毫无寄托，国光就把母亲接到家中帮忙打理家务和照顾孩子。可母亲和妻子在生活细节上却相处不来，反而令希敏非常困扰。然而矛盾不止于此，两夫妻间的鸿沟日益渐深。而上天又跟希敏开了场玩笑，她并非高天（骆应钧饰）的亲生女儿。
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嫁到马来西亚做大嫂的李梦露身负巨债，逼不得已投靠姪女李乐怡，二人性格南辕北辙，不时发生龃龉。二人意外得知亲兄本有一档果栏，被冯大坚及其养子冯宝私侵，为要抢回业权，展开一连串软硬兼备的攻势，闹出不少笑话与风波。乐怡同窗黄友财是油麻地热心社工，邂逅酒吧奇女子陈玉敏且纠缠于果栏与江湖是非之间。梦露、乐怡及玉敏三女子多番经历，令到本来属于男人世界、守旧缺乏朝气的果栏，起了翻天覆地的变化，打拼出一片新天地。
程浩（吴镇宇 饰）、姚家成（温兆伦 饰）和杨志彪（陶大宇 饰）是生活在同一个村庄的不良少年，三人整日厮混在一起，日子过得浑浑噩噩但也充满了快乐。终于，胡作非为惯了的三人捅了篓子，程浩自愿出头，为姚家成和杨志彪顶罪，最终进入了少年感化院。 程浩的义气感动了姚家成，他发誓从此不再乱来，好好做人，可是，杨志彪却并不这么想，恰恰相反，他的坏事越做越大，最终成为了毒贩，三人就此分道扬镳，不再联系。出狱后的程浩，无论是感情还是事业都十分不顺，一次偶然中，他同杨志彪重逢了，一拍即合之下，两人走上了运毒贩毒的不归之路。
这日，飞鱼山庄弟子叶梦色（杨怡 饰）和宋晚灯（郭耀明 饰）马不停蹄的赶到聚贤镇去阻止黑白两道的仇杀，因为黑白两道每五年一次的金印之战在即，他们闻识黑道将派人刺杀白道参战的高手。岂料他们刚到那里，黄山派高手丘断刀就被人击杀，令人意外的是，求死大师却自认是杀人凶手。求死大师的好友神相李布衣（林文龙 饰）为了调查真相，还好友一个清白，于是着手调查这宗悬案。布衣发现了一位行踪神秘的蒙面人，还得知他曾打听雁荡派高手秦燕横的下落，心感不妙的布衣马上跟踪蒙面人。布衣跟总蒙面人来到戏院，发现了在场的秦燕横，布衣为了阻止秦燕横被杀，和蒙面人大打出手，不料这时一阵狂风吹过，秦燕横竟然心脏破裂而死！随后，布衣在秦燕横身上发现了医神的一线针，令事件越发迷离！
