马大帅（赵本山 饰）是土生土长的马家堡村民，因自作主张把女儿马小翠（孟真 饰）许配给村长儿子，遭遇女儿逃婚，只得进城找女儿。马小翠投奔的是在娱乐城当保镖的自家舅舅范德彪（范伟 饰），而马大帅进城后却遭遇一系列倒霉事，丢了钱包地址，只得流落街头当街卖艺，又被抓到拘留所。范德彪得知后前来解救马大帅出来，带他回娱乐城，见到已经在歌舞厅打工的马小翠，但马小翠执意不肯回去，马大帅只好留下打工替小翠还彩礼钱，一系列啼笑皆非的故事随着马大帅进城而展开……
在那个颠倒黑白的年代，有的人缄口不言独善其身，有的人为求自保构陷他人。良心灵魂又如何？全变成厕中物，足下土。东方机械厂厂长宋子堂（赵君 饰）当年揭发高级工程师唐献民（牛飘 饰），使其沦为烧煤工，两家由此结下不解之仇。改革开放之后，老一辈的仇恨没有了断，少一辈则又产生新的情愫。歌舞团一枝花唐小雨（曾黎 饰）与宋长青（冯雷 饰）相知相恋，但是两家老人的态度成为不可逾越的高山，不知死活的妹妹和弟弟唐小雪（李小冉 饰）与宋建国（朱亚文 饰）更沆瀣一气要拆散二人。
2012年8月31日，国际刑警组织在泰缅边境成功破获一起特大贩毒案，缴获冰毒三百二十公斤，抓获泰国籍毒枭桑巴及其党羽七人，中国籍毒枭于千、绰号“于老虎”侥幸逃脱。后经国际刑警追查得悉，于老虎整容后和情人韩冰秘密潜回丰州，改行做了文物古董商人，老鼠老八盗出了一尊晋代的双耳长颈瓶，经鉴定为国宝级文物，一时间引出了梦古山碎尸案和文物被盗案。省厅领导决定重案队和丰州局大案队合二为一，组成专案组合并侦查。而此时于老虎在泰国实验室正在秘密试验的号称“百毒之王”冰毒的新型毒品配方也在快速的进展中。专案组和“于老虎”为首的犯罪集团斗智斗勇，最终专案组成员用血和生命的代价一举歼灭了于老虎的贩毒集团.
