影片聚焦“无声末世”第一天，人类尚未掌握“出声即死”的法则，在怪物面前不堪一击。数以千计的怪物从天而降，怪物数量达到系列之最，视角也从前作的乡村小镇升级到美国第一大都市——纽约，全球沦陷，人类生活的街道、地铁、超市等地都变得危机四伏，一旦出声便会被潜藏的怪物“贴脸开大”，喧嚣的纽约沦陷为一座沉默的孤城，苟活的人类在此上演一场极限大逃亡。
故事发生在位于科罗拉多的小镇之上，安娜（希瑞·J.威尔森 Sheree J. Wilson 饰）和杰克（Peter LaCroix 饰）本是生活在那里的非常幸福的一对夫妻，然而灾难却在毫无征兆的情况下袭击了两人的家庭，他们的儿子瑞克（Zak Ludwig 饰）在一场意外中不幸丧生。巨大的悲痛击垮了这个家庭，让夫妻两人久久的无法走出阴影。六个月后，安娜和杰克做出了重要的决定，他们决定离开这个小镇，离开那些悲惨的过去，寻找新的生活。
理查德博士（尤安•格瑞福德 Ioan Gruffudd 饰）的科学梦想即将实现！他将飞往宇宙风暴的中心，揭开人类基因的密码。同行的还有，项目赞助人冯•杜姆（朱利安•麦克马洪 Julian McMahon 饰）、宇航员本•格林姆（麦克•切克里斯 Michael Chiklis 饰）、博士的前女友苏•斯通（杰西卡•阿尔芭 Jessica Alba 饰）以及她弟弟约翰尼•斯通（克里斯•埃文斯 Chris Evans 饰）。
最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。
影片分为三段故事，约翰.卡彭特拍前两则，托比.胡柏拍最后一则故事。卡彭特本人惟妙惟肖的扮演贯穿全片的负责讲故事的停尸房的老死尸，其幽默的演出绝对具有专业水准。他将停尸房里的一具死尸，一堆烂肉和一粒眼珠的生前经历娓娓道来…
斯蒂克斯河上的日落是一部超现实的惊悚片，讲述的是一位运气好的地铁司机，名叫威尔。有一天，他遇到了一位乘客阿什（Ashe），两人开始了短暂而又充满激情的恋爱。阿什（Ashe）帮助威尔唤醒梦sleep以求的世界，与周围的人们变得更加融洽。通过他们之间关系的一系列起伏，当他们努力克服过去对未来的遗憾和恐惧时，时间和现实变得模糊。
