新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
该剧讲述了飒爽的神外医生刘梓懿（辛芷蕾 饰）在与男友准备结婚之际，发现男友因特殊原因被送到自己工作的医院，备受打击却要体面地结束这段关系；乐观的心外医生秦文彬（白客 饰）看似玩世不恭，实则心里有数，工作上一帆风顺，婚姻却亮起红灯，不知何去何从。
落魄千金程又然为报弑母、夺家之仇换脸埋名，借用好友苏心悦的身份与星云集团继承人、杀母仇人之子许时安假意订婚。在搜集罪证的过程中，程又然的真实身份逐渐被许时安识破，然而，许时安没有揭露而是默默守护并暗中协助程又然的复仇计划。程又然剥开层层真相，发现当年的罪魁祸首竟另有其人。
1937年，“七七事变”后，八路军奉命东渡黄河。郑川率独立团开赴前线，激战平型关、获得嘉奖；而国军失利遭批评，周治国不服郑川。战乱中，郑川与失去音讯的妻子黎英偶遇，在黎英帮助下，独立团突袭机场，支援了正面战场。日军受困转而突袭娘子关，太原沦陷。独立团以太岳山为依托创建抗日根据地，首先剿灭土匪，赢得百姓拥护，却引得周福源等顽固派不安，大搞摩擦，黎英牺牲。为顾大局，独立团洒泪撤离。日军随即发动中条山战役，国军惨败，周治国捐躯，太岳沦陷。独立团重新开辟根据地，郑川指挥“太岳围困战”。作曲家冼星海目睹战士壮举，创作《黄河大合唱》。经历鏖战，“围困战”获胜利，最终打败了日本，反法西斯战争胜利。
